レーベル病（レーベル遺伝性視神経症）

 　　　真島行彦のレーベル病に関する文献

（１）英語原著

1)  Hiida Y, Mashima Y, Oguchi Y, Uemura Y, Kudoh J, Sakai K, Shimizu N. Mitochondrial DNA analysis of Leber's hereditary optic neuropathy. Jpn J Ophthalmol 35:102-106,1991.

 2) Mashima Y, Hiida Y, Oguchi Y. Remission of Leber's hereditary optic neuropathy with idebenone. Lancet 340:368-369,1992.

 3) Mashima Y, Hiida Y, Oguchi Y, Kudoh J, Shimizu N. High frequency of mutations at position 11778 in mitochondrial ND4 gene in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy. Hum Genet 92:101-102, 1993.

 4) Mashima Y, Hiida Y, Oguchi Y, Kudoh J, Shimizu N. DNA diagnosis of Leber's hereditary optic neuropathy using dried blood specimens.  Am J Ophthalmol 116:773-774,1993.

 5) Mashima Y, Hiida Y, Oguchi Y. Lack of differences among mitochondrial DNA in family members with Leber's hereditary optic neuropathy and differing visual outcomes. J Neuro-Ophthalmol 15:15-19,1995.

 6) Hotta Y, Fujuki K, Hayakawa M, Nakajima A, Kanai A, Mashima Y, et al. Clinical features of Japanese Leber's hereditary optic neuropathy with 11778 mutation of mitochondrial DNA. Jpn J Ophthalmol 39:96-108, 1995.

7)  Mashima Y, Saga M, Hiida Y, Oguchi Y, Kudoh J, Shimizu N. Risk of false-positive DNA diagnosis of Leber's hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol 119:245-246,1995.

8)  Mashima Y, Saga M, Hiida Y, Oguchi Y, Wakakura M, Kudoh J, Shimizu N. Quantitative determination of heteroplasmy in Leber's hereditary optic neuropathy by single-strand conformation polymorphism. Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1714-1720, 1995.

9)  Mashima Y, Kigasawa K, Hasegawa H, Tani M, Oguchi Y. High incidence of pre-excitation syndrome in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy. Clinical Genetics　50:535-537, 1996.

10)  Yamada K, Mashima Y, Kigasawa K, Miyashita K, Wakakura M, Oguchi Y. High incidence of visual recovery among four Japanese patients with Leber's hereditary optic neuropathy with the 14484 mutation.  J Neuro-ophthalmol 17:103-017,1997.

11)  Mashima Y, Imamura Y, Oguchi Y. Dissociation of damage to spatial and luminance channels in early Leber's hereditary optic neuropathy manifested by visual evoked potential. Eye 11(5):707-712, 1997.

 12) Mashima Y, Oshitari K, Imamura Y, Momoshima S, Shiga H, Oguchi Y. Orbital high resolution magnetic resonance imaging with fast spin echo in the acute stage of Leber's hereditary optic neuropathy. J Neurology Neurosurg Psychi 64:124-127,1998.

 13) Mashima Y, Yamada K, Wakakura M, Kigasawa K, Kudoh J, Shimizu N, Oguchi Y. Spectrum of pathologic mitochondrial DNA mutation and clinical features in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy. Curr Eye Res 16:403-408, 1998.

 14) Tanaka A, Kiyosawa M, Mashima Y, Tokoro T. A family with Leber's hereditary optic neuropathy with mitochondrial DNA heteroplasmy related to disease expression. J Neuro-Ophthalmol 18:81-83, 1998.

 15) Yamada K, Oguchi Y, Hotta Y, Nakamura M, Isashiki Y, Mashima Y. Multicenter study on the frequency of three primary mutations of mitochondrial DNA in Japanese pedigrees with Leber's hereditary optic neuropathy: comparison with American and British counterparts. Neuro-ophthalmol 22:187-193, 1999.

 16) Mashima Y, Kigawasa K, Wakakura M, Oguchi Y. Do idebenone and vitamin therapy shorten the time to achieve visual recovery in Leber hereditary optic neuropathy ? J Neuro-ophthalmol 20:166-170, 2000.

 17) Mashima Y, Sato EA, Oguchi Y. Detection of fenestrated central scotoma by scanning laser ophthalmoscope microperimetry in a patient with Leber's hereditary optic neuropathy after visual recovery. Neuro-ophthalmol 25:115-121, 2001.

 18) Mashima Y, Sato EA, Ohde H, Oguchi Y. Macular nerve fibers temporal to fovea may have a greater potential to recover function in patients with Leber's hereditary optic neuropathy. Jpn J Ophthalmol 46:660-667, 2002.

 19) Mashima Y, Kimura I, Yamamoto Y, Ohde H, Ohtake Y, Tanino T, Tomita G, Oguchi Y. Optic disc excavation in an atrophic stage of Leber's hereditary optic neuropathy: differentiation from normal-tension glaucoma. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 241:75-80, 2003.

 20) Mashima Y, Nagano M, Funayama T, Zhang Q, Egashira T, Kudoh J, Shimizu N, Oguchi Y.    Rapid quantification of the heteroplasmy of mutant mitochondrial DNAs in Leber's hereditary optic neuropathy using the Invader technology. Clin Biochem 2004 Apr;37(4):268-276.

 21) Ishikawa K, Funayama T, Ohde H, Ocushi Y, Mashima Y. Polymorphic Variants of genes associated with apoptosis and oxidative stress in Leber’s hereditary optic neuropathy. Jpn J Ophthalmol 2005 Mar-Apr;49(2):121-126.

 22) Inagaki Y, Mashima Y, Fuse N, Ohtake Y, Fujumaki T, Fukuchi T; Glaucoma Gene Research Group. Mitochondrial DNA mutations with Leber's hereditary optic neuropathy in Japanese patients with open-angle glaucoma. Jpn J Ophthalmol. 2006 Mar-Apr;50(2):128-34.

 23) Sugisaka E, Ohde H, Shinoda K, Mashima Y. Woman with atypical unilateral Leber's hereditary optic neuropathy with visual improvement. Clin Experiment Ophthalmol. 2007 Dec;35(9):868-70.

（２）日本語原著

1） 篠田　啓、緋田芳樹、真島行彦、小口芳久：ミトコンドリアＤＮＡのnt11778 遺伝子変異をもつレーベル視神経症１６家系の臨床所見．臨床眼科  47:1727-1730,1993.

2） 山田恵子、真島行彦、緋田芳樹、小口芳久：視力改善を示した nt11778 遺伝子変異をもつレーベル視神経症の２家系．　臨床眼科　47:1739-1743,1993.

3） 中西眞美、真島行彦、緋田芳樹、鈴木参郎助、小口芳久：心因性視力障害と診断されたレーベル病の２症例． 眼科 36(7):811-814,1994.

4） 堀田喜裕、藤木　慶子、早川むつ子、中島　章、金井　淳、真島行彦、他：ミトコンドリア遺伝子の１１７７８番塩基対変異をもつ日本人のレーベル病の臨床像．日本眼科学会雑誌　99(6):721-727,1995.

5） 緋田芳樹、真島行彦、佐賀正道、周　正喜、秋谷　忍、工藤　純、清水信義、小口芳久：ミトコンドリアＤＮＡ3460変異を有する日本人レーベル視神経症の分子生物学的解析． 日本眼科学会雑誌　99(6):728-734,1995.

6） 周　正喜、高橋　弘、吉川　元、秋谷　忍、緋田芳樹、真島行彦：3460遺伝子変異をもつレーベル視神経症の視機能回復.　臨床眼科 50(4):487-490,1996.

7） 吉野真未、真島行彦、小口芳久、藤原隆明：頭部外傷により意識消失をきたした患者に発症したレーベル視神経症の１例.　眼科　38(9):1101-1105, 1996.

8） 井尾晃子、原田公幸、加藤英夫、新明康弘、吉田和彦、真島行彦、大橋　勉：一過性に視力回復をきたしたレーベル病の１例.　眼科臨床医報　90(12):1555-1558, 1996.

9） 坂本英久、西岡木綿子、山本正洋、猪俣　猛、水島　明、真島行彦：レーベル病と多発性硬化症が合併した１例.　臨床眼科　53(2):167-171, 1999.

10）    山田恵子、真島行彦、緋田芳樹、小口芳久：慶應義塾大学病院におけるレーベル遺伝性視神経症の遺伝子診断の現状　日眼会誌　105(9):608-613, 2001.

11）    井上佐智子、大出尚郎、真島行彦、小口芳久：両耳側半盲様視野を呈したレーベル遺伝性視神経症の１例.　眼科 46(5):719-724, 2004.

（３）日本語総説、著書

1) 真島行彦、緋田芳樹：レーベル視神経症とミトコンドリアＤＮＡ変異（特集：分子生物学）． あたらしい眼科  9:573-580,1992.

2) 真島行彦：レーベル視神経症のＤＮＡ診断．　眼科診療Ｑ＆Ａ 第１１号　pp164-165　六法出版、1992.

3) 真島行彦：レーベル病（特集：ミトコンドリア病）．神経眼科 11:34-41, 1994.

4) 真島行彦：Leber病とミトコンドリアＤＮＡの遺伝子診断． 眼科診療プラクテｲス１２　やさしい神経眼科　pp222-223　文光堂、東京、1994.

5) 真島行彦：Leber病は自然回復する？　眼科診療プラクテｲス１２　やさしい　　　神経眼科　pp224-225 文光堂、東京、1994.

6) 真島行彦：レーベル視神経症とミトコンドリアＤＮＡ変異の遺伝子型の解析．眼科診療Ｑ＆Ａ 第１６号　pp92-93　 六法出版社、1995.

7) 真島行彦：視神経萎縮（Leber病）．眼科学大系１０巻Ａ　眼の発生と遺伝 pp227-228  中山書店、東京、1995.

8) 真島行彦：家族性視神経疾患．　眼科学大系７巻　神経眼科　pp193-196　中山書店、東京、1995.

9) 真島行彦：Leber視神経症に対する薬物治療．眼科治療のコツと落し穴  Pitfalls & Knach （小暮文雄・林文彦・三宅謙作　編） pp191　中山書店、東京、1995.

10) 真島行彦：レーベル遺伝性視神経症　ー1994年から1996年の知見ー　眼科　39(9):1081-1091, 1997.

11) 真島行彦：日本人におけるレーベル遺伝性視神経症の診断と治療.　第１回国際眼科シンポジウム（日本眼科学会百周年記念事業）.　pp259-260,　1997.

12) 真島行彦：心因性視力障害と診断されたレーベル病の症例. 心因性視覚障害　pp198-203　中山書店、東京、1998.

13) 真島行彦：遺伝性視神経症�@：Leber 視神経症　新図説臨床眼科講座８　神経眼科　pp32-33、メジカルビュー社、東京、1999.

14) 真島行彦：レーベル病は何故視神経を障害するのでしょうか？　神経眼科　17(1):97-99, 2000.

15) 真島行彦：遺伝性視神経症　１２章　視神経・視路疾患　今日の眼疾患治療方針　pp374-375、　医学書院、東京、2000.

16) 真島行彦：遺伝性視神経症の最近の進歩.　NEW MOOK 眼科５　最近の神経眼科（若倉雅登、柏井　聡、吉田晃敏編集）、pp32-39、金原出版、東京、2003.

17) 真島行彦：Leber hereditary optic neuropathy(LHON) 神経眼科用語辞典（日本神経眼科学会編）pp85-86、メジカルビュー社、東京、2003.

20) 真島行彦：レーベル病は本当に治らないのですか。「神経眼科のQ & A」　あたらしい眼科 21(臨時):69-72, 2004.

21) 真島行彦：ミトコンドリア遺伝子と核遺伝子とは？　視覚と眼球運動のすべて（若倉雅登、三村　治　編集）、pp102-108　メジカルビュー社　2007.

23) 真島行彦：Leber遺伝性視神経症　今日に眼疾患治療指針　第２版　pp397　医学書院、東京　2007.

 2008年10月1日　作成

　 参考

I　ミトコンドリアとは

　ミトコンドリアは細胞あたり約1000個程存在し、細胞が生存する上で不可欠なエネルギーを産生する細胞内小器官である。すなわち、ミトコンドリアは酸素を消費して、酸化的リン酸化によってATPを合成し、細胞へ生体エネルギーを供給している。ミトコンドリアのエネルギー産生系は５種の酵素複合体（I-V）から構成され、内膜に存在している。ミトコンドリア内膜間にプロトン（Ｈ+）勾配を形成し（電子伝達系または呼吸鎖、複合体I-IV）、その電気化学的エネルギーを ATPの化学エネルギーに変換する（複合体V）。

II　ミトコンドリアの遺伝学

１）ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の遺伝子

　ヒトのmtＤＮＡは16,569塩基対（bp）からなる環状の二本鎖ＤＮＡであり、各細胞に3000ないし6000分子含まれる。mtＤＮＡの中には１３種類のメッセンジャーRNA遺伝子、２種類のリボソームRNA遺伝子 と２２種類の転移RNA遺伝qが存在する（図１）。イントロン構造はなくコンパクトに構成されている。

　ミトコンドリア酵素複合体はいずれも複数のサブユニットからなり、核ＤＮＡとmtＤＮＡの二重支配を受けているが、これらのうち１３種類がmtＤＮＡの遺伝子産物である。これらはすべて単独では機能をもたず、核ＤＮＡの遺伝子産物のサブユニットと複合体を形成して機能をもつ。たとえば、複合体Ｉは２５種類のサブユニットからなり、そのうち７種類がｍｔＤＮＡによりコードされている（ND1, ND2, ND3, ND4L, ND4, ND5, ND6）。複合体IIIは１種類（Cyt b）、複合体IVは３種類（CO I , CO II , CO III ）、複合体Vは２種類（ATPase6, ATPase8）で、全部で１３種類である。

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